El microbioma humano


El estudio del microbioma humano, la comunidad de microorganismos y colección de genomas que se encuentran en el cuerpo humano, es una de las áreas de investigación de enorme crecimiento.

El microbioma constituye el conjunto de microorganismos asociados a un hospedero principal. Es una parte integral del superorganismo que integran los microorganismos y el hospedero y éstos han co-evolucionado desde los primeros días de la existencia de la especie humana. La modificación del microbioma, sumado a los cambios en los hábitos sociales y alimentarios del ser humano a lo largo de su historia biológica ha llevado a la emergencia de numerosas enfermedades.

El  organismo humano es, entonces, una red compleja que presenta diez células microbianas para cada célula humana. Particularmente, el microbioma intestinal constituye una comunidad taxonómicamente compleja y ecológicamente dinámica e influye en el desarrollo, la maduración y la regulación, estimulación y supresión del sistema inmune.

El microbioma forma parte integral del sistema gastrointestinal, puesto que un intestino maduro y completamente funcional no se debe únicamente al tejido del hospedero sino además del metabolismo del microbioma, que interactúa y protege  las superficies intestinales manteniendo la homeostasis.

grafico microbiomaEsquema del superorganismo humano señalando las poblaciones microbianas según la región corporal (a), la variación en el número de acuerdo al género en el microbioma intestinal (b) y los géneros dominantes según la región del intestinjo (c). (Bahktiar et al., 2014).

El  microbioma humano ha definido en conjunto no solo al sistema inmunológico con el cual convive, sino que también forma parte integral de procesos fundamentales como la producción de vitaminas, la digestión, la homeostasis energética, la integridad de la barrera intestinal y la angiogénesis en el cuerpo humano. El genoma humano carece de los genes que codifiquen para enzimas requeridas para degradar polisacáridos vegetales que habitualmente consumimos, ricos en carbohidratos como xilanos  y pectinas.  Sin embargo, el microbioma provee esta capacidad ya que realiza el metabolismo de sacarosa, glucosa, galactosa, fructosa y manosa.  La fermentación de las fibras y los glicanos requiere la cooperación y asociación de diversos microorganismos. También realizan la conversión de butirato a butiril-CoA; este ácido graso de cadena corta es la principal fuente de energía de los colonocitos, cuyo desarrollo establece una barrera intestinal saludable. Los análisis metagenómicos han demostrado, además, la participación del microbioma en la síntesis esencial de aminoácidos y vitaminas.

Sobre el microbioma, y por lo tanto, sobre la salud del organismo humano, incide fundamentalmente la dieta, así como también otros factores como la forma de vida o el consumo de antibióticos.  Dado que existe una conexión evolutiva con la alteración de este microbioma y la aparicióno el incremento en la incidencia de numerosas enfermedades, es motivo actual de estudio los mecanismos que subyacen a tales anomalías y la forma de atenuar los efectos en lasalud. Entre estos estudios se encuentra el desarrollo de probióticos, prebióticos y sinbióticos sobre los cuales me referiré en otra entrada.

Bibliografía:

Salvucci, E. 2016. Microbiome, Holobiont and the Net of Life. Critical Reviews in Microbiology. 42(3): 485–494. doi: 10.3109/1040841X.2014.962478.

Salvucci, E. 2013. El agotamiento del bioma y sus consecuencias. Acta Biol. Colomb. 18 (1):31 – 42.

Bakhtiar, S.; LeBlanc, JG.; Salvucci, E.; Ali, A.; Martin, R.; Langella, P.; Chatel, JM.; Azevedo, V.; Miyoshi, A.; Bermudez-Humaran, L. 2013. Microbiome in human health and disease. FEMS Microbiology, 342:10–17.

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Perros pueden detectar cáncer


Los perros son conocidos por su capacidad olfativa increíbles, alcanzando una capacidad 10000 veces superior a la nuestra. Utilizados para la detección de drogas, contrabando de cualquier tipo de cosas y para la búsqueda de personas, hoy podemos afirmar que también son capaces de detectar variedades de cánceres. Perros de diferentes razas han sido capaces de identificar el cáncer de próstata, de la piel y en pulmones, senos, ovarios y vejiga. Por lo general, los perros requieren sólo un soplo de aliento de una persona (o en el caso del cáncer de vejiga, la orina) para identificar la enfermedad. Después del entrenamiento, muchos perros pueden detectar con precisión incluso los cánceres en etapa temprana.

Claro que la detección del cáncer utilizando perros, además de caro, resulta muy difícil de manejar para trabajar a gran escala. Lo que se debe hacer ahora es identificar los compuestos que los perros detectan.

“En el futuro, los estudios diseñados para identificar compuestos orgánicos volátiles específicos del cáncer serán importantes para el desarrollo de nuevos métodos para la detección temprana de cáncer colorrectal”, dicen los investigadores.

La pregunta que surge es si el reduccionismo, esta vez, funcionará. Si la complejidad de detectar mediante el olor una enfermedad multicausal como el cáncer, puede reducirse a unos marcadores químicos.

En el último estudio, los investigadores recolectaron muestras de aliento y de heces de 48 pacientes con cáncer colorrectal, 203 personas sin la enfermedad, y 55 personas con una historia previa de cáncer pero que no tenía ningún cáncer activo en el momento. Se recogieron muestras de heces durante las colonoscopias, y los pacientes respiraban en bolsas especialmente diseñadas para capturar una muestra de su aliento. A continuación, un entrenado perro labrador de 8 años de edad, olfateó las muestras. Cuando se detecta cáncer, el perro fue entrenado para sentarse delante de la muestra. Su recompensa por una respuesta correcta: un juego de buscar con una pelota de tenis.

Los investigadores midieron la capacidad tanto del perro para identificar correctamente las muestras cancerosas y su habilidad para ignorar las muestras libres de cáncer. En ambos casos, era muy precisa, a identificando 91 por ciento de las muestras de aliento cancerosas y 97 por ciento de las muestras de heces positivas. El perro ignoró el 99 por ciento de las muestras negativas.

La exactitud del método se mantuvo incluso en los casos en que el paciente era un fumador o tenían otras enfermedades intestinales.

Es decir que la composición o el metabolismo del microbioma intestinal, inevitablemente, está implicado en la generación de estos compuestos o en la presencia y/o proporción de los mismos. La búsqueda de los indicadores y el desarrollo de un método de detección similar al que tienen naturalmente los perros, ha comenzado.

 

Fuente: http://www.livescience.com/11708-dog-sniffs-bowel-cancer.html?mc_cid=757a3d0f29&mc_eid=b9194f083b

http://www.livescience.com/6627-study-dogs-detect-prostate-cancer.html?mc_cid=757a3d0f29&mc_eid=b9194f083b

Transplante de microbioma mediante píldoras


Microbiome transplantation- From : Nature

Patients with a stubborn, debilitating bacterial infection may soon be treated with pills full of microbes derived from human faeces.

Clostridium difficile is a bacterial infection that causes diarrhoea and fever in around half a million people in the United States each year, and is linked to the death of some 14,000 US citizens annually. Some physicians now treat recurrent C. difficile infections with faecal transplants, delivering donor faeces filled with healthy microbes via enemas, colonoscopies or nasal tubes that run directly to the gut.

But capsules containing the same donor bacteria are also effective at giving these ‘gut microbiome transplants’, according to results presented on 3 October at a meeting in San Francisco, California.

Thomas Louie, an infectious-disease specialist at the University of Calgary in Alberta, Canada, treated 31 patients with the bacterial pills, curing all but one. Because the pills are less invasive than other techniques for treating the disease, they could make gut microbiome transplants available to more patients — including those who, for medical reasons, cannot tolerate an enema or tube from the nose to the small intestine. Louie had initially created the capsules when treating such a patient.

C. difficile often sets in after antibiotic use has disrupted a person’s normal balance of gut bacteria. A gut microbiome transplant using bacteria from the faeces of a healthy donor restores that balance, and can be highly effective against C. difficile, which is notoriously difficult to treat with antibiotics.

Gut reaction

The patients in Louie’s study each swallowed 24–34 freshly assembled capsules of bacteria, which were coated with gelatin to survive the stomach and reach the intestines. The team followed the patients’ progress for up to one year afterwards by sequencing the gut microbiome. They found  thatC. difficile had disappeared and bacteria asociated with a healthy gut microbiome, such asBacteroidesClostridium coccoidesClostridium leptumPrevotellaBifidobacteria and Desulfovibrio, increased in numbers.

“This pill idea really is a big advance,” says Colleen Kelly, a gastroenterologist at Brown University’s Alpert Medical School in Providence, Rhode Island, who performs faecal microbiome transplants using colonoscopy.

A pill made of bacteria grown in a laboratory rather than those extracted from donor faeces is a future possibility, and Louie says that he has been contacted by parties interested in commercializing his pill. He adds that his team is currently experimenting with freezing bacteria for C. difficile treatment.

However, economic barriers to such a synthetic pill are significant. Elaine Petrof, an infectious-disease expert at Queen’s University in Kingston, Ontario, has created RePOOPulate, a mix of 33 different types of bacteria grown in the lab to mimic the microbiome. Her team spent two years getting the equipment to grow the bacteria up and running, but the process is still expensive and the bacteria finicky. “Honestly, good luck to you,” she says to companies trying to commercialize the technology.

The high cost of producing bacteria in this way would be less of a barrier if the alternative were not so cheap. As Tom Moore, a physician and infectious-disease specialist in Wichita, Kansas, puts it: “It’ll be difficult to compete with the ready availability and very cheap costs of human poop.”

Nature

 doi:10.1038/nature.2013.13885

El microbioma heredado define la salud o la enfermedad


La alimentación de los padres contribuye a la salud de los hijos.

El equilibrio del holobionte humano (el superorganismo formado por organismo hospedero y microorganismos que conviven con él) radica en la completa integración física y metabólica entre los organismos que lo conforman. El estado de salud está definido por la acción del microbioma asociado al ser humano, que participa en la regulación del sistema inmunológico, en la nutrición, en la regulación hormonal, en el correcto funcionamiento del eje cerebro-intestino y en el mantenimiento de la homeostasis de todo el sistema.

microbioma y salud

La pérdida de parte del microbioma a lo largo de la evolución humana, nos ha dejado con un sistema inmune hiperreactivo que ha incrementado la incidencia de enfermedades relacionadas al sistema inmune y a la respuesta inflamatoria. Entre estas enfermedades tiene central atención, las enfermedades inflamatorias intestinales y las alergias, así como también la obesidad y el síndrome metabólico.

Este desequilibrio, y estas enfermedades, suelen tener características en común. La alteración del microbioma normal y una alteración de los niveles de citoquinas y marcadores pro-inflamatorios.

Pero la pregunta central desde hace un tiempo ha sido si el desbalance inmune era un síndrome heredado que provocaba un cambio en el microbioma una vez avanzada determinada enfermedad o si el microbioma alterado provocaba una respuesta inmune exacerbada.

Un reciente trabajo (Agosto 2013) echa luz sobre este aspecto y además refuerza el carácter evolutivo fundamental de la epigenética y la herencia de caracteres adquiridos.

El trabajo de Myles y col. publicado en Journal of Inmunology comienza planteando que  las tasas de enfermedades autoinmunes se han incrementado dramáticamente en la población nacida desde finales de 1980 cuyos padres fueron de los primeros expuestos a dietas con exceso de grasas saturadas y altas calorías. La hipótesis del trabajo es que la exposición a dietas altas en grasa durante la gestación y el desarrollo perinatal temprano podría afectar la respuesta inmune en el futuro.

Exponen un grupo de ratones a dietas altas en grasas y otro grupo a dieta normal. Luego cada grupo es colocado en jaulas de apareamiento. Las crías reciben entonces distintos tratamientos. Algunas continúan con la misma dieta que los padres luego del destete, mientras que otros grupos de crías reciben dietas intercambiadas respecto de sus padres. Se evalúa distintos parámetros y se realizan distintos desafíos para cada grupo que se resumen en la siguiente figura (click para ampliar). En la misma, mayor tamaño de fuente indica mayor intensidad o número de ese parámetro.

myles 2013

Los ratones cuyos padres habían ingerido dieta rica en grasas saturadas (western diet) tuvieron mayor alteración del sistema inmunológico, mayor mortalidad ante infección con E. coli y mayor reactividad inflamatoria local y sistémica. En tanto que aquellas crias cuyos padres recibieron dieta normal presentaron efectos menos intensos. La alteración se debe a herencia epigenética (metilación de histonas asociadas a genes de TLR-2 y LBP) y a la herencia adquirida de un microbioma alterado.

El microbioma heredado “decide” la mayor propensión a enfermedades inflamatorias. Al poner en una misma jaula a crías que provenían de los distintos tratamientos, los efectos heredados se atenúan, reduciéndose en el grupo más reactivo la mortalidad y los efectos inflamatorios, aunque el microbioma resultante es diferente a aquél que presentaba cada grupo por separado.

El trabajo, entre otras cosas, concluye:

myles 2013_2

Hasta aqui el trabajo presentado.

Este trabajo es una evidencia más del carácter fundamental del mecanismo integrativo a lo largo de la evolución. Este organismo integrado (el organismo humano y su microbioma) es un factor heredado, más allá de los genes que determina la existencia y el funcionamiento de todo el sistema. Cambios en la vida de la madre provocan efectos heredables. Caracteres adquiridos son heredados y estos contribuyen dramáticamente a la vida de la progenie. Los genes responden a estos cambios ambientales (el organismo y su milieu, lamarckiano) y son definidos por los cambios ambientales, no como entidades discretas sino como una red compleja conformada por todas las moléculas implicadas que definirán el fenotipo final. En ello la herencia (los genes) será modificada, de acuerdo a innumerables efectos ambientales, por “decisiones” epigenéticas.

La evolución, proceso intrínseco a la vida, debe ser explicada teniendo en cuenta estas contundentes evidencias científicas.

Emiliano Salvucci

Fuente:

Myles IA, Fontecilla NM, Janelsins BM, Vithayathil PJ, Segre JA, Datta SK. Parental dietary fat intake alters offspring microbiome and immunity. J Immunol. 2013 Sep 15;191(6):3200-9. doi: 10.4049/jimmunol.1301057. Epub 2013 Aug 9. (PubMed) (J. Immunol.)

La importancia del microbioma intestinal


Actualmente, los conceptos de sano y normal son muy diferentes a lo que se entiende
para aquel primate que fuimos, dado que nuestro cuerpo opera fuera de los indicadores
fisiológicos que lo constituyeron y estructuraron a los largo de miles de años. Por ejemplo,
nuestro valor normal de 90 mg/dl promedio de glucosa en sangre es diferente al
50 mg/dl de nuestros parientes más cercanos (Behncke, 2004). Sumado a los cambios
en la dieta a lo largo del tiempo, debemos agregar que la industrialización trajo consigo
la proliferación de numerosos alimentos bastante diferentes a nuestra dieta primitiva.
La dieta principal de un primate silvestre, por ejemplo, es baja en calorías pero de óptima
nutrición (frutas y verduras, principalmente). En el caso del ser humano esta dieta
se ha ido modificando sustancialmente. La producción de alimentos a gran escala, el
control tecnológico, la producción de alimentos cada vez más artificiales, el incremento
del consumo de alimentos altos en azúcares, grasas y sodio, constituye lo que se llama
generalmente “una dieta occidental” y que se encuentra relacionada a la modificación
del microbioma y a diversos efectos sobre la salud (Behncke, 2004; Turnbaugh et al.,
2006; Musso et al., 2010).
En años recientes la comunidad científica ha comenzado a comprender la verdadera
dimensión evolutiva, estructural y funcional de los microorganismos asociados a un
hospedero primario, en particular, el hombre. Los cambios anteriormente mencionados
influyeron e influyen continuamente en el ecosistema microbiano asociado al ser humano
y su impacto en la salud y la emergencia de ciertas enfermedades es motivo de
investigación y debate.

LA IMPORTANCIA DEL MICROBIOMA

El cuerpo humano es el resultado de la integración de su estructura definida en su genoma
y de la convivencia con millones de microorganismos a lo largo de miles de años
de su historia evolutiva. Estos microorganismos asociados, constituyen el microbioma
humano (Lederberg y McCray, 2001). Si bien el concepto de microbioma surgió definiendo
al genoma colectivo de los microbios asociados a un hospedero (microbiota),
este término puede extenderse como sinónimo de la microbiota porque “bioma” se
refiere a los “ecosistemas” en ecología (Lederberg y McCray, 2001; Domínguez Bello y
Blaser, 2008).
El organismo humano es, entonces, una red compleja que presenta diez células microbianas
para cada célula humana. Particularmente, el microbioma intestinal constituye
una comunidad taxonómicamente compleja y ecológicamente dinámica e influye en el
desarrollo, la maduración y la regulación, la estimulación y la supresión del sistema
inmune (Mazmanian et al., 2005; Smits et al., 2005; Hattori y Taylor, 2009; Mai y
Draganov, 2009; Kau et al., 2011; Ohnmacht et al., 2011). Del conjunto de microorganismos,
se destacan cuatro phyla bacterianos: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria
y Proteobacteria (Ley et al., 2008; Manichanh et al., 2011; Marchesi, 2011), además de
microorganismos eucarióticos como Sacharomyces, Pentatrichomonas y Entamoeba
(Wegener Parfrey et al., 2012). A esto debemos sumar los fagos y elementos genéticos
móviles que responden a cada cambio del medio ambiente, al participar en la transferencia
horizontal de genes como respuesta a factores ambientales (Jones, 2011). Todo
esto constituye un sistema complejo cuya totalidad supera la suma de las partes que
interactúan y se influyen recíprocamente en un metabolismo intrincado.
microbiomaEl sistema inmune asociado a mucosas incluye el 80 % de las células inmunes activas del
cuerpo. La mayoría de ellas están presentes en el sistema gastrointestinal interactuando
con antígenos de los alimentos y con este nuevo “órgano” que es el microbioma
(Tlaskalová-Hogenová H. et al., 2011). Las interacciones en este complejo sistema son
escasamente conocidas y foco de actuales investigaciones (Kinross et al., 2011). Se ha
demostrado que astronautas que reciben durante cierto tiempo una dieta irradiada y,
por lo tanto, libre de microorganismos, presentan alteraciones en su microbioma que
resultan en una alteración en su sistema inmunológico (Kau et al., 2011). Es conocido
además que animales gnotobióticos (libre de microorganismos) separados de su microbioma
asociado, no alcanzan el desarrollo completo de un intestino maduro y tienen
un sistema inmunológico muy poco desarrollado (Cebra, 1999). Estos animales son
utilizados como modelo metodológico para evaluar la evolución del microbioma, la
acción de alguna cepa bacteriana específica y las consecuencias de la asociación microbioma-
hospedero. El microbioma forma parte integral del sistema gastrointestinal,
puesto que un intestino maduro y el conjunto de todas sus funciones no se debe únicamente
al tejido del hospedero sino además del metabolismo del microbioma, que
interactúa y protege las superficies intestinales manteniendo la homeostasis (Tlaskalová-
Hogenová H. et al., 2011; Ohnmacht et al., 2011). La colonización de microorganismos
genera un incremento natural de los niveles de inmunoglobulinas, la producción de anticuerpos
específicos y cambios sustanciales en el medio de linfocitos asociados a mucosa
y poblaciones celulares, cambios en los patrones de migración e incremento en la
capacidad inmunológica sistémica. Además, participa en la maduración de los enterocitos
(Bry et al., 1994; Tlaskalová-Hogenová H. et al., 2011; Ohnmacht et al., 2011).
El microbioma humano ha definido en conjunto, no solo al sistema inmunológico con
el cual convive, sino que también forma parte integral de procesos fundamentales como
la producción de vitaminas, la digestión, la homeostasis energética, la integridad de la
barrera intestinal y la angiogénesis en el cuerpo humano (Domínguez Bello y Blaser,
2008; Kau et al., 2011; Rosenberg y Zilber-Rosenberg, 2011; Randolph-Gips y Srinivasan,
2012; Douglas-Escobar et al., 2013). El genoma humano carece de los genes que codifiquen
para enzimas requeridas para degradar polisacáridos vegetales que habitualmente
consumimos, ricos en carbohidratos conteniendo xilanos, pectinas y arabinosa.
Sin embargo, el microbioma provee esta capacidad porque realiza el metabolismo de
sacarosa, glucosa, galactosa, fructosa y manosa (Bäckhed et al., 2005; Gill et al., 2006).
La fermentación de las fibras y los glicanos requiere la cooperación y asociación de diversos
microorganismos (Gill et al., 2006). El microbioma realiza la conversión de butirato
a butiril-CoA, este ácido graso de cadena corta es la principal fuente de energía de los
colonocitos, cuyo desarrollo establece una barrera intestinal saludable (Topping et al.,
2001). Los análisis metagenómicos han demostrado, además, la participación del microbioma
en la síntesis esencial de aminoácidos y vitaminas (Gill et al., 2006).

La interpretación darwinista tradicional de la naturaleza, en la que cualquier organismo
es un individuo que lucha por su propia existencia y que analiza cada estructura, órgano,
sistema o molécula de acuerdo a las ventajas que pudo haber tenido respecto de otras
alternativas, deja de lado el hecho real de todo organismo, y por supuesto el ser humano,
en el que no se puede concebir como aislado, sino coevolucionando, coexistiendo, con un
conjunto de organismos y microoganismos que lo definieron evolutivamente (Sandín,
2002; Abdalla, 2006; Salvucci 2012a; Salvucci, 2012b) El enfoque tradicional reduccionista
pierde de vista el hecho de que su existencia es resultado de un complejo proceso
de integración y convivencia con los constituyentes del ecosistema que lo rodea, lo conforma
y define. Los humanos no evolucionaron como una sola especie, sino asociados con
un complejo microbioma en una suerte de “superorganismo” u holobionte (Rosenberg
y Zilber-Rosenberg, 2011). En la red de la vida, nuestra evolución como especie y la evolución
de nuestros microorganismos socios siempre han estado entrelazados.

El extracto corresponde a una parte del artículo “El agotamiento del bioma y sus consecuencias”. Salvucci, E. Acta Biol. Col. 18(1):31-42. Allí pueden encontrarse las referencias citadas en el texto.